Medicamentos para el reflujo: Ziverel, el primer protector de esófago


ZIVEREL® es un producto sanitario que permite un alivio rápido de los síntomas relacionados con el reflujo gastroesofágico como la pirosis, el dolor epigástrico, la regurgitación ácida, la tos irritativa o la disfonía.
ZIVEREL® es un protector de la mucosa esofágica que consta de tres componentes principales que le confieren tres propiedades complementarias: el ácido hialurónico que repara la mucosa, el sulfato de condroitina que la protege y el poloxámero, que por su capacidad bioadhesiva logra la adherencia del producto a la mucosa y prolonga el efecto de sus componentes.
El sulfato de condroitina y el ácido hialurónico, como sabe, son importantes constituyentes estructurales de la matriz extracelular, siendo más abundantes en los tejidos con una gran matriz extracelular, como los que forman los tejidos conectivos.
El Poloxámero 407 forma un complejo macromolecular con el Ácido Hialurónico y el Sulfato de Condroitina, creando una barrera en la mucosa esofágica. Tiene acción bioadhesiva gracias al fenómeno de termogel, caracterizado por una transición solución/gel dependiendo de la temperatura. Se trata de un efecto reversible, manteniéndose líquido o pasando a semisólido con el aumento de temperatura.
Además de toda de la literatura médica que avala las propiedades de sus componentes, disponemos de cuatro ensayos clínicos de interés sobre los beneficios del producto en ERGE:
En un ensayo experimental realizado por Di Simone et al. en animales (muestra de 30 esófagos porcinos), los resultados demostraron que el producto logró prevenir completamente el daño de la mucosa causado por el ácido y la pepsina en las muestras. El estudio tenía como objetivo principal de medir el efecto barrera de la mucosa esofágica, para lo que se creó previamente un daño de la mucosa mediante una perfusión con solución acida para simular lesión por RGE a 15’, 30’, 60’ y 90’.
En otro ensayo clínico realizado por Palmieri et al en adultos se demostró que la combinación de Ácido Hialurónico + Sulfato de Condroitina es efectiva en el control del reflujo gastroesofágico, con un rápido inicio de acción. En el estudio, se tomó una muestra de 20 pacientes mayores de 18 años con ERGE no erosiva y baja respuesta a IBP con sintomatología de al menos 3 días seguidos en un periodo de 7 días, que podían seguir utilizando su medicación basal (IBP, antiácidos y antagonistas de los receptores H2 de la histamina). Se administró 1 cucharada cada 8h y 2 cucharadas antes de dormir y se observó una gran diferencia en la intensidad de los síntomas (pirosis y regurgitación) comparado con su tratamiento habitual, una acción rápida (inicio de acción menor a 30 min) y la desaparición total de los síntomas en el 50% de los pacientes, comparado con el 10% en el grupo que mantuvo su tratamiento habitual.
Finalmente, otro ensayo clínico multicéntrico, randomizado, doble-ciego, y controlado con placebo realizado por Savarino et al. ha demostrado el efecto sinérgico de la terapia combinada de Ácido Hialurónico + Sulfato de Condroitina (AH+SC) e inhibidores de la bomba de protones (IBPs) en el tratamiento de pacientes con ERGE no erosiva en cuanto al control de los síntomas y la mejora de la calidad de vida de los pacientes. Se incluyó 154 pacientes, a los que se les administró IBPs más AH+SC o Placebo, administrados 4 veces/día (1 h después de cada comida y antes de acostarse) durante 14 días. Se evaluaron los síntomas (quemazón/ardor, regurgitación ácida, dolor retro-esternal y sabor ácido en la boca) y la calidad de vida en relación al estado de salud (cuestionario SF-36) antes y después del tratamiento. Al final del tratamiento, la variable primaria (proporción de pacientes con al menos reducción de 3 puntos en la Puntuación de todos los síntomas) alcanzó el valor de 52,6% en el grupo de pacientes que tomaban AH+SC en comparación del 32,1% en el grupo de pacientes que recibieron placebo (p<0,01).
Recientemente, en el congreso de la AEG de 2019 se ha publicado un abstract sobre la experiencia retrospectiva de un centro (Hospital Universitario Germans Trias i Pujol, Badalona) acerca del efecto de ZIVEREL® sobre la pirosis y regurgitación en pacientes refractarios a los IBPS [Benslaiman 2019]. Los autores concluyen que Ziverel® como tratamiento de adición al tratamiento con IBP en pacientes con pirosis, es un producto bien tolerado y que mejora los síntomas relacionados con el reflujo gastroesofágico en la mayoría de pacientes.
Más recientemente se ha publicado una revisión sobre el manejo del ERGE [Savarino 2017], en la que se revisan los tratamientos disponibles, entre ellos ZIVEREL®, y en la que el autor afirma que los IBP combinados con ácido hialurónico y sulfato de condroitina tienen un efecto sinérgico, con lo que la protección de la mucosa, que rutinariamente se agrega al tratamiento de supresión del ácido, podría extenderse a un mayor número de pacientes con enfermedad por reflujo no erosiva (ERNE) con el fin de obtener alivio de los síntomas y una mejora en la calidad de vida, reduciendo la incidencia de fallos en el tratamiento de PPI.
Finalmente en una opinión de experto también publicada en 2017 [Savarino 2017], también se resalta que se han adoptado recientemente medicamentos o productos sanitarios protectores para reforzar la resistencia de la mucosa, y que los ensayos preliminares han confirmado su eficacia, ya sea combinado o como medicación añadida a los IBP en pacientes refractarios.
Los productos que realizan protección de la mucosa pueden prolongar además los períodos de remisión y con ello retrasar las recaídas, tan habituales en casi todos los pacientes con ERGE tras la abstinencia de IBPs.
Un dato interesante sobre la eficacia de ZIVEREL en un área diferente es que existen grupos de oncología radioterápica que lo están utilizando en la práctica clínica en pacientes con esofagitis por radioterapia secundaria a tratamiento de cánceres de esófago y pulmonares. En noviembre de 2017 apareció un estudio de Carrasco E. y cols [Carrasco 2017], del Hospital Ramón y Cajal, con datos recogidos entre febrero de 2016 y julio de 2017. Los autores evaluaron el efecto de ZIVEREL® en 41 pacientes (33 hombres y 8 mujeres) con diagnóstico de cáncer de pulmón (63.41%), cáncer gástrico (31.71%) y cáncer de esófago (4.88 %) que desarrollaron esofagitis aguda inducida por radiación. De los 41 pacientes, 38 de ellos (92.68%) experimentaron una mejoría de sus síntomas con el tratamiento. El 95,12% de los pacientes (39 pacientes) completaron el tratamiento oncológico de manera satisfactoria, interrumpiéndose el tratamiento oncológico en solo un 4,88%. Los autores concluyen que ZIVEREL® es bien tolerado y juega un papel clave en el alivio sintomático de la esofagitis inducida por radiación como resultado del tratamiento oncológico.

 


Referencias bibliográficas:
(nótese que ZIVEREL se comercializó inicialmente en otros países bajo en nombre comercial ESOXX, pero se trata del mismo producto)

1) DI SIMONE, Barrier effect of ESOXX® on esophageal mucosal damage: experimental study on exvivo swine model.” Clinical and Experimental Gastroenterology 2012:5 103-107
2) PALMIERI, Fixed Combination of Hyaluronic acid and chondroitin-sulphate oral formulation in a randomized double blind, placebo controlled study for the treatment of symptoms in pacients with non-erosive gastroesophageal reflux. European Review for Medical and Pharmocological Sciences 2013;17:3272-3278
3) SAVARINO V. ET AL. Randomised clinical trial: mucosal protection combined with acid suppression in the treatment of non-erosive reflux disease – efficacy of Esoxx®, a hyaluronic acid-chondroitin sulphate based bioadhesive formulation. Aliment Pharmacol Ther 2017. DOI:10.1111/APT.13914
4) Benslaiman B., Aguilar A., Marín I. y Serra J. EFECTO DE UN COMPUESTO DE SULFATO DE CONDROITINA, ÁCIDO HIALURÓNICO Y POLOXÁMERO 407 (ZIVEREL®) SOBRE LA PIROSIS y REGURGITACIÓN EN PACIENTES REFRACTARIOS A LOS IBPS. EXPERIENCIARETROSPECTIVA DE UN CENTRO
5) Savarino E, Zentilin P, Marabotto E, Pellegatta G, Coppo C, Brunacci M, Dulbecco P, Savarino V. Drugs for improving esophageal mucosa defense: where are we now and where are we going?. Ann Gastroenterol. 2017;30(5):1-7.
6) Savarino E, Zentilin P, Marabotto E, Bodini G, Della Coletta M, Frazzoni M, de Bortoli N, Martinucci I, Tolone S, Pellegatta G, Savarino V. A review of pharmacotherapy for treating gastroesophageal reflux disease (GERD). Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2017 Sep 2;18(13):1333-43.
7) Carrasco E, López-Campos F, Sastre-Gallego S, Barrionuevo P, Martín M, Vallejo C, Hernanz R, Sancho S. How Efficacious is Ziverel® for Symptomatic Relief of Acute Radiation-Induced Esophagitis? Retrospective Study of Patients Receiving Oncologic Treatment. Canc Therapy & Oncol Int J. 2017; 7(5): 555724. DOI: 10.19080/CTOIJ.2017.07.555724.